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项目简介:  

项目属现代有机合成领域。

近十多年来,涉及多个化学键连接与重组的串联(Domino)反应的研究迅速成为有机化学中最重要、最活跃的内容之一。但真正发展成为高效、高选择性、多功能合成方法的串联反应极少,而涉及重要功能有机分子(如治疗老年痴呆药物加兰他敏、白血病药物三尖杉酯碱、心脑血管病药物银杏内酯等)中普遍存在但极具挑战性的多官能团季碳结构的高效快捷(即采用串联反应方法)的构筑问题却一直没有解决。本项目针对这一课题开展了系统深入的研究,

包括三个方面:

1. 发现并扩展了一类新型的路易斯酸作用下环氧(氮、卤)醇的串联重排反应,即串联的Semipinacol-MPV(Tishchenko,Alkylation,Schmidt, Sarett 等)反应,并通过设计优化路易斯酸及反应条件,扩展底物范围,系统地建立了立体选择性构筑"2-季碳-1, 3-二杂原子"重要结构单元的方法。该类反应一步形成多个化学键、建立多个立体中心、实现多个官能团的转化;具有机理新颖,简捷高效,立体选择性高,经济实用等特点。

2. 发现了新颖而重要的碳-碳键形成反应;发展了微波促进的胺与炔、醛三组分及胺与卤化物偶联反应;发展了新的固载化催化形成手性碳-氧键的体系。

3. 运用上述方法设计新的合成路线,完成了Galanthamine等11个生物碱、1个多取代二氢沉香呋喃倍半萜和海洋天然产物Didemnaketals母核的全合成,比已有的文献方法更经济、简捷高效。

科学价值:对推动和丰富有机化学新反应新方法的研究做出了贡献,具有重要的理论和应用价值。

该项目在JACS, Angew. Chem.Int. Ed.等著名杂志发表论文60篇, 其中33篇重要论文被Chem. Rev.等他引231次, 部分工作被作为Highlights评述。这些工作正如专家所述:"文中所报道的方法的确是非常好的,1,3-二醇的合成方法很新颖,具有原创性,在有机合成中具有很好的应用前景。"

主要发现点:

一、发现并扩展了一类新型的路易斯酸作用下环氧(氮、卤)醇的串联重排反应,即串联的Semipinacol-MPV(Tishchenko,Alkylation, Schmidt, Sarett等)反应,并通过设计优化路易斯酸及反应条件,扩展底物范围,系统地建立了立体选择性构筑"2-季碳-1,3-二杂原子"重要结构单元的方法。该类反应一步形成了多个化学键,建立了多个立体中心,实现了多个官能团的转化,机理新颖,简捷高效,立体选择性高,经济实用。(有机合成化学;代表性论文5,6,7,10)

二、发现了三种新颖而重要的碳-碳、碳-氮键的形成反应及新的固载催化体系形成手性碳-氧键的方法。包括:

2.1发现新的过渡金属体系-RhCl3(PPh3)3/BF3.Et2O/BuBr/Toluene促进的一级脂肪醇与芳香烯烃的sp3-sp3 碳-碳键偶联新反应,是迄今为止芳香族烯烃延长碳链制备二级醇的最直接的方法。(有机合成化学;代表性论文9)

2.2发展了微波促进、不使用贵金属、经济高效的胺与芳基卤化物两组分以及胺与醛、炔三组分偶联形成碳-碳、碳-氮键反应。(有机合成化学; 代表性论文2,4)

2.3发展了高效、可循环使用的新的固载催化体系,其催化不对称氢转移反应的ee值达99%,催化剂回收次数达11次,使该类反应更加高效,经济实用,并具有突出的环保价值。(有机合成化学; 代表性论文1,3)

三、利用上述方法学建立了简捷高效地合成具有重要生理活性的Galanthamine 等11个生物碱和1 个多取代的β-Dihydroagarofuran倍半萜的新路线,并完成了具有抗HIV活性的Didemnaketals母核的合成。其中生物碱的合成中季碳和倍半萜骨架的构筑比已有文献报道的方法具有显著的特色和优点:更经济、简捷、高效,具有我国自主知识产权;特别是药物分子Galanthamine的全合成是继欧美和日本之后的另一条全新的合成路线。而Didemnaketals的合成研究工作是目前全世界对该海洋天然产物全合成工作取得进展最快的挑战性工作。(有机合成化学;代表性论文8)

主要完成人:

1.  涂永强

全面负责本项目的立项,设计项目的具体目标、方法和路线,指导和解决项目中出现的科学问题,调研文献、总结实验结果并撰写科学论文;对《主要发现点》中的所有发现点都做出了创造性的贡献,本人在该项研究中的工作量占本人工作量的百分之八十。

2.  樊春安

发展了一系列立体选择性构建 "2-季碳-1,3-二杂原子" 结构单元的新反应、新方法, 同时将此类反应用于具有药用价值的石蒜科生物碱Lycoramine的全合成研究;对《主要发现点》中的"发现点一和三"做出了创造性的贡献,本人在该项研究中的工作量占本人工作量的百分之九十五。

3.  史雷

发现PhCl3(PPh3)3/BF3•Et2O/BuBr/Toluene 体系促进的一级脂肪醇与芳香烯烃的sp3-sp3 碳-碳键的形成反应以及发展微波促进胺与芳基卤化物两组分以及胺与醛、炔三组分偶联反应;对《主要发现点》中的"发现点2.1 和2.2"做出了创造性的贡献,本人在该项研究中的工作量占本人工作量的百分之九十。

4.  胡向东

完成烷基硼酸促进的2, 3-环氧醇的串联反应和Galanthamine 的全合成;对《主要发现点》中的"发现点一和三"做出了创造性的贡献,本人在该项研究中的工作量占本人工作量的百分之九十。

10篇代表性论文:

1.   Efficient heterogeneous asymmetric transfer hydrogenation of ketone using highly recyclable and accessible silica-immobilized Ru-TsDPEN catalysts. / Org. Lett. 2004, 6, 169.

2.   Microwave-promoted three-component coupling of aldehyde, alkyne, and amine via C-H activation catalyzed by copper in water. / Org. Lett. 2004, 6, 1001.

3.   Highly efficient and recyclable heterogeneous asymmetric transfer hydrogenation of ketones in water. / Chem. Commun. 2004, 2070.

4.   Rapid and Efficient Microwave-Assisted Amination of Electron-Rich Aryl Halides without a Transition-Metal Catalyst. /Org. Lett. 2003, 5, 3515.

5.   Stereoselective Reductive Rearrangement ofα-Hydroxy Epoxides: A New Method for Synthesis of 1,3-Diols. / J. Org. Chem.1999, 629.

6.   Samarium-Catalyzed Tandem Semipinacol Rearrangement /Tishchenko Reaction of a-Hydroxy Epoxides: A Novel Approach to Highly Stereoselective Construction of 2-Quaternary 1,3-Diol Units. / Angew. Chem. I

7.   A tandem semipinacol rearrangement/ alkylation of alpha-epoxy alcohol: An efficient and stereoselective approach to multifunctional 1,3-diols. / Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1702.

8.   Synthetic Studies of HIV-Protease Inhibitive Didemnaketals: Stereocontrolled Synthetic Approach to the Key Mother Spiroketals. / Org. Lett. 2001, 3, 847.

9.   A reaction for sp3- sp3 C-C bond formation via cooperation of lewis acid -promoted/Rh- catalyzed C-H bond activation. / J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 10836.

10.  Lewis acid promoted highly stereoselective rearrangement of 2,3-aziridino alcohols: A new efficient approach to b-amino carbonyl compounds. / Org. Lett. 2002, 4, 363.

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