项目简介：  

本项目在一些氨基酸及其衍生物的化学和生物活性研究方面取得了一些具有国际先进水平的成果，具体内容如下：

首次发现了氨基酸作为配体，以及酰胺基作为邻位取代基团对于Ullmann反应的加速效应。利用这些效应，发展了一系列利用芳基卤代物进行C-N, C-O, C-S, C-C键形成的温和的偶联方法，一些反应可以在室温甚至低温下进行，代表Ullmann反应最低的反应温度。利用这些效应也发展了合成几类含氮杂环的新方法，以及一些复杂天然产物的更有效的途径。

发展了以beta -氨基酸酯为手性源合成生物碱的新方法。并利用它们合成了近20个天然生物碱。也发展了5类通过串联反应合成生物碱的方法，可以大大加速几类生物碱及其衍生物的合成。同时利用酮和醛的不对称Strecker反应发展了一些合成光学纯的二取代氨基酸的新方法。

利用氨基酸为手性源，首次完成了可以治疗角膜炎的Martinellic acid，有抗真菌活性的Microsclerodermin E，具有强抗炎活性的环肽大环内酯Halipeptin A和抗疟活性的海洋生物碱Lepadin H等天然产物的全合成。它们的线性合成步骤都在25步以上，其中前面3个化合物是分别与4-10个国际研究小组的竞争中率先完成的。同时完成了Apratoxin A的合成并初步进行了结构-活性关系研究。

发现新结构的APICA是选择性的代谢型谷氨酸受体第二组亚基的拮抗剂。该化合物已被英美两家公司作为研究该受体的工具药出售。通过对一类苯并八元内酰胺的结构-活性关系研究，发现一个化合物对PKC的几个异构酶有选择性的活化作用。

以上工作共发表论文106篇，其中影响因子大于3的有49篇。这些论文已被他人引用1225次，单篇引用最高为82次。该工作中所发展的工具药物或合成方法已被其他研究小组成功应用70余次，应用情况包括合成设计的活性分子，建立新的合成方法或研究生物大分子的功能等。部分工作曾被 "Chem. & Eng. News" "Org. Chem.Highlight" 和 "Chemtracts" 报道和专文评论。本项目培养博士16名，硕士7名。

主要发现点：

1. 首次发现了氨基酸对于Ullmann反应的加速效应，进一步研究发现氨基酸可以使Ullmann类型的芳胺化，二芳醚化反应，酰胺与烯基卤代物的偶联，取代亚磺酸钠与芳基卤代物的偶联以及活泼亚甲基类化合物与芳基卤代物的偶联在相对温和的条件下进行。发展了通过叠氮化钠与芳基卤代物的偶联合成芳基叠氮化物的新方法和不用钯催化剂的末端炔与芳基卤代物偶联的Sonogashira反应的新条件。在研究过程中也首次发现芳基卤代物的邻位酰胺基团对于Ullmann反应有加速效应，可以使二芳醚化反应在室温下进行，使芳基卤代物与取代活泼亚甲基类化合物在低温下进行偶联而高对映选择性地产生季碳分子。这些反应条件都是目前最温和的Ullmann类反应的条件。利用这些新的偶联反应，我们也发展了对于带有多取代基的吲哚，氧化吲哚，苯并咪唑，苯并呋喃等杂环的新的合成方法。(该发现点所属学科为有机合成化学）

支持该发现点的代表性论文序号为1、2、3。

2. 发展了以beta -氨基酸酯为手性源合成生物碱的新方法，利用这些方法也发展了十余个多取代吡啶烷，吡咯烷等杂环天然产物的新的合成途径。其中5个化合物的合成属于第一次全合成。而其余的合成路线与已有的相比在合成效率上有很大提高。在此基础上我们也发展了5类通过串联反应高效地合成氮杂双环如indolizidine, quinolizidine和pyrrolizidine的方法。(该发现点所属学科为有机合成化学）

支持该发现点的代表性论文序号为4、8。

3. 首次完成了可以治疗角膜炎的Martinellic acid，有抗真菌活性的Microsclerodermin E，具有强抗炎活性的环肽大环内酯Halipeptin A，抗疟活性的海洋生物碱Lepadin H具有免疫抑制活性的环肽FR235222等复杂天然产物的全合成。首次完成了具有抗肿瘤活性的海洋天然产物Palauamide假设结构的合成，发现其提出的立体化学有误。发展了合成Apratoxin A的新路线并初步进行了结构-活性关系研究，发现了一些影响其细胞毒性的关键结构因素。发展了对具有抗癌和抑制尼古丁受体活性的生物碱Lepadin B, clavepictines A，B 和pictamine高效的合成新途径。完成了对于强效的天然的蛋白体酶抑制剂TMC-95A的表观合成。(该发现点所属学科为天然产物有机化学）

支持该发现点的代表性论文序号为5、6、7、9。

4. 发展了一些不对称合成已知的代谢型谷氨酸受体调节剂，如 (1S,3R)-ACPD，(S)-MPPG，(S)-CPPG和L-DCG-IV的高效、不对称合成路线，并设计、合成了约60个这些调节剂的新类似物。通过活性测试发现APICA是一个选择性的该受体第二组亚基的拮抗剂。发现一个化合物对PKC的几个异构酶有选择性的活化作用并具有抗乳腺癌活性。而其7位取代和8位取代的衍生物有完全不同的选择性。发现一个系列新型的基质金属蛋白酶抑制剂，其活性与目前最好的化合物的活性相当。(该发现点所属学科为有机合成化学）

支持该发现点的代表性论文序号为5、10。

主要完成人：

1.  马大为

提出研究课题并争取经费，对于目标分子的合成以及方法学研究设计具体的研究方案，指导学生进行实验研究并帮助分析解决实验过程中遇到的具体问题。根据实验结果指导学生及时调整研究方案。负责协调生物活性的测试工作，负责总结实验研究结果，撰写研究论文。马大为研究员对发现点1、2、3、4都做出了创造性贡献，全身心投入了整个研究工作。在该研究工作中的工作量占本人工作量90%。

2.  邹斌

在马大为研究员的指导下，进行具体的实验工作。发展了一条合成抗爱滋病药物Nelfinavir的新路线。完成了对于强抗肿瘤活性的海洋天然产物Apratoxin A的全合成并开展了初步的结构-活性研究。完成了具有抗肿瘤活性的海洋天然产物 Apalauamide的假设结构的合成。对发现点3做出了创造性贡献，在该项研究中的工作量占本人工作量的100%。

3.  朱伟

在马大为研究员的指导下，进行具体的实验工作。发展了五类高效的串联反应的过程来构筑吡啶烷，Indolizidine和Quinolizidine类生物碱的新方法。并将它们应用于天然产物lasubin II, hyperaspine 和alkaloid 223A的全合成。对发现点2、3做出了创造性贡献，在该项研究中的工作量占本人工作量的100%。

4.  俞寿云

在马大为研究员的指导下，进行具体的实验工作。在国际上率先完成了具有强抗炎活性的海洋天然产物 Halipeptin A 的全合成。同时发展了新的合成方法，完成了该家族另外三个成员Halipeptins B-D的全合成。对发现点3做出了创造性贡献，在该项研究中的工作量占本人工作量的100%。

5.  蔡倩

在马大为研究员的指导下，进行具体的实验工作。发现了氨基酸作为配体，以及酰胺基作为邻位取代基团对于Ullmann反应的加速效应。利用这些效应，发展了一系列利用芳基卤代物进行C-N, C-O键形成的温和的偶联方法，并将其应用到天然产物K-13和L,L-isodityrosine的全合成中。对发现点1、3做出了创造性贡献，在该项研究中的工作量占本人工作量的100%。

10篇代表性论文：

1.   Accelerating effect induced by the structure of a-amino acid in the copper-catalyzed couplings of aryl halides with a-amino acids. Synthesis of benzolactam-V8/ J. Am. Chem. Soc.

2.   A mild method for Ullmann coupling reaction of amines and aryl halides/ Organic Letters

3.   Mild Ullmann-type biaryl ether formation reaction via combination of ortho-substituent and ligand effects/ Angew. Chem. Int. Ed.

4.   Two component method to enantiopure quinolizidinones and indolizidinones. Total synthesis of lasubine-II/ Organic letters

5.   Total synthesis of martinellic acid, a naturally occurring bradykinin receptor antagonist/ Organic Letters

6.   Synthesis of an oxazoline analogue of apratoxin A/Organic Letters

7.   Total synthesis of microsclerodermin E/ Angew. Chem. Int. Ed.

8.   Total synthesis of lepadins B, D, E and H. Stereochemistry assignment of the later three alkaloids/ Angew. Chem. Int. Ed.

9.   Total synthesis of halipeptin A, a potent anti-inflammatory cyclic depsipeptide/ Angew. Chem. Int. Ed.

10.  Asymmetric Strecker-type reaction of a-arylketones. Synthesis of (S)-alpha?M4CPG, (S)-MPPG, (S)-AIDA and (S)-APICA, the antagonists of metabotropic glutamate receptors/ J. Org. Chem.